發(fā)表者：北京博奧森生物 發(fā)表時(shí)間：2016-2-15
Alzheimer病(AD)是成人癡呆癥中最常見的一種。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)是其特征性腦損傷之一。NFT的主要組成成分是異常過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白tau,這種tau蛋白以聚集的雙螺旋絲(PHF)存在。越來越多的實(shí)驗(yàn)證明:NFT引起的神經(jīng)原纖維退化在AD發(fā)病中起重要作用。 AD腦中微管相關(guān)蛋白tau被異常過度磷酸化,在此基礎(chǔ)上又被異常糖基化/糖化修飾;異常修飾的tau蛋白喪失其促微管組裝的生物學(xué)活性;AD腦中蛋白磷酸酯酶活性降低,蛋白磷酸酯酶PP-2A,PP-2B和PP-1可不同程度使ADP-tau和PHF-tau去磷酸化,去磷酸化作用可不同程度恢復(fù)AD P-tau和PHF-tau的生物學(xué)功能,且其功能活性恢復(fù)程度與其去磷酸化程度呈正相關(guān)關(guān)系;PP-2A和PP-2B的去磷酸化處理可使PHF/NFT結(jié)構(gòu)松懈，釋放PHF原纖維及游離tau蛋白;去糖基化作用使PHF/NFT螺旋性消失,成為直徑為(2.5±0.5) nm的線性束狀纖維絲,這種纖維絲與在體外將正常人類tau與AD P-tau一起保溫所得的纖維絲結(jié)構(gòu)相似;單純?nèi)ヌ腔饔貌荒茱@著增加AD P-tau和PHF-tau的生物學(xué)活性,也不顯著增加PHF-tau蛋白的游離量,但去糖基化作用可增加其后的去磷酸化反應(yīng)對tau功能的恢復(fù)及tau蛋白從PHF/NFT中的釋放;多種非脯氨酸指導(dǎo)的和脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶均可在體外催化tau蛋白發(fā)生磷酸化反應(yīng),但這些酶單獨(dú)使用時(shí)均有非常緩慢的動力學(xué);CaMKⅡ可催化tau蛋白262位絲氨酸發(fā)生磷酸化，但只抑制其促微管組裝活性的40%;異常磷酸化的tau蛋白不易被CANP水解,去磷酸化降低tau蛋白對CANP的抵抗性。tau蛋白的異常修飾在AD神經(jīng)原纖維退化中起重要作用,多種酶或膜代謝異常與tau蛋白異常修飾有關(guān),蛋白磷酸酯酶及其激活劑可望對AD神經(jīng)原纖維退化起抑制或逆轉(zhuǎn)作用。
